はじめに


　現在，わが国の慢性維持透析患者は34万人を超えているが，その原因疾患の第1位が糖尿病性腎症（Diabetic nephropathy）であることはよく知られている．典型的な糖尿病性腎症は，糖尿病の細小血管合併症として微量アルブミン尿から顕性アルブミン（蛋白）尿が出現し，腎機能が低下して末期腎不全へと進展する．その一方で，蛋白尿はみられないか，みられても少量であるが腎機能の低下が認められる糖尿病関連腎疾患である非典型的な糖尿病性腎臓病（Diabetic kidney disease）という概念が報告されている．糖尿病性腎臓病の発症・進展には遺伝や高血糖のみならず，加齢や高血圧，脂質異常症，高尿酸血症，肥満などの多くの増悪因子が関わっている．現在，世界的に大流行している新型コロナウイルス感染症（COVID–19）は，中国武漢市で原因不明の急性肺炎として発症し日本を含めた東アジアから欧米・南米へと拡散しているが，COVID–19発症・重症化のリスクのなかに糖尿病や高血圧，慢性腎臓病，肥満などが含まれている．また，糖尿病性腎臓病の治療は生活指導から薬物療法，腎代替療法まで広範囲にわたっているが，いずれも基礎・臨床研究のエビデンスをもとに大きな進歩がみられている．
　私は糖尿病性腎臓病という疾患概念が定着してきたことを一区切りとして，その病態生理と治療についてまとめてみたいと考えてきた．今回，「糖尿病性腎臓病の病態と治療」を監修させていただく機会をいただき大変感謝している．金沢大学和田隆志教授と順天堂大学合田朋仁先任准教授に編集をお願いし，基礎・臨床・教育に活発に取り組んでおられる執筆者を選んでいただいた．本書は，糖尿病性腎臓病について疑問が生じたときにはポイントを絞りお読みいただき，また病態生理と治療の全体を関連づけて学びたいと考えたときには通読していただきたい．糖尿病性腎臓病に日ごろ関わっておられる基礎研究者と腎臓専門医，糖尿病専門医，かかりつけ医にご活用いただければ，刊行に携わった一人として望外の喜びである．しかし，記載の過不足もあろうかと思われるので，読者のみなさんの忌憚のないご意見をいただきたいと願っている．
　ご多忙ななか編集・執筆にご協力いただきました和田隆志先生・合田朋仁先生をはじめ諸先生に深謝いたします．また，諸事ご協力いただきました中外医学社の皆様に厚くお礼申し上げます．

　　2021年初春
　　新型コロナウイルス感染症の終息を望みつつ
　　富野康日己

目　次

1．糖尿病性腎臓病（DKD）の診断
　A．糖尿病性腎臓病（DKD）と糖尿病性腎症の概念〈村越真紀　合田朋仁〉
　　　A．古典的糖尿病性腎症と糖尿病性腎臓病の臨床経過
　　　B．疫学調査からみたDKDの臨床的特徴
　　　C．Normoalbuminuric DKD（NADKD）の臨床的特徴
　　　D．糖尿病患者の腎病理所見の多様性
　　　E．アルブミン尿とは独立して腎予後を予測するバイオマーカー：可溶性TNF受容体
　B．慢性腎臓病（CKD）重症度分類におけるDKDの位置付けと糖尿病性腎症病期分類（2014：日本）〜分類をどのように臨床に活かしていくのか〜〈丸山高史　阿部雅紀〉
　　　A．CKDステージ分類からCKD重症度分類へ
　　　B．CKDとDKD
　　　C．糖尿病性腎症病期分類
　　　D．糖尿病性腎症と腎硬化症の臨床経過の違い
　　　E．糖尿病性腎症病期分類を治療に活かす
　C．CKD with diabetesとは？〈山内真之〉
　D．糖尿病性腎臓病（腎症）と遺伝〈前田士郎〉
　　　A．糖尿病性腎症の遺伝素因
　　　B．疾患感受性遺伝子研究の動向
　　　C．1型糖尿病における糖尿病性腎臓病（腎症）解析
　　　D．2型糖尿病における糖尿病性腎臓病（腎症）GWAS
　　　E．Polygenic Risk Score（PRS）

2．症候・検査
　A．蛋白（アルブミン）尿の見方・考え方〈富野康日己〉
　　　A．尿蛋白（urinary protein）
　　　B．尿蛋白検査法
　　　C．蛋白尿とその臨床的意義
　　　D．糖尿病性腎臓病DKDとアルブミン（蛋白）尿
　B．血清クレアチニン・シスタチンCと推算糸球体濾過量（eGFR）の見方・考え方〈富野康日己〉
　　　A．血清クレアチニン（serum creatinine：s-Cr）
　　　B．血清シスタチンC（serum cystatin C）
　　　C．腎臓病における血清シスタチンCの臨床的意義と血清クレアチニンとの関係
　C．バイオマーカーによる診断・予後解明の可能性：尿検査，血液検査〈高橋和男　湯澤由紀夫〉
　　　A．既存のバイオマーカー
　　　B．探索的バイオマーカー
　　　C．メタボローム解析
　D．糖尿病性腎症の腎病理所見
　　1．主たる腎病理所見〈古市賢吾〉
　　　A．光学顕微鏡所見
　　　B．電子顕微鏡所見
　　　C．蛍光顕微鏡所見
　　2．動脈硬化/高血圧による腎硬化症との鑑別〈清水美保　和田?志〉
　　　A．糖尿病性腎臓病と腎硬化症の疫学
　　　B．糖尿病性腎臓病と腎硬化症の臨床経過と予後
　　　C．糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理分類とCKD重症度分類における比較
　　　D．糖尿病性腎症の組織機能連関
　　　E．糖尿病性腎症ならびに高血圧性腎硬化症の病理所見と予後
　　　F．顕性アルブミン尿を伴わずにGFRが低下している糖尿病例の臨床・病理学的特徴と予後
　　3．糖尿病性腎臓病（DKD）の国際分類〈遠山直志　清水美保　古市賢吾　和田?志〉
　　　A．腎生検病理による糖尿病性腎症の検討
　　　B．Renal Pathology Society（RPS）による分類
　　　C．RPS分類の検証
　　　D．病理評価表による分類
　　　E．腎病理分類の発展

3．病態生理：発症・進展における主因子の関与機構
　A．高血糖（終末糖化産物：AGE）〈山岸昌一〉
　　　A．高血糖の記憶におけるAGE-RAGE系の役割
　　　B．糖尿病性腎症，心腎連関におけるAGE-RAGE系の役割
　　　C．AGE—RAGE系を標的とした新しい治療戦略
　B．微小炎症〈宮本　聡　四方賢一〉
　　　A．DKDの成因と微小炎症
　　　B．DKDにおける自然免疫の関与
　　　C．SM（d18：1/16：0）によるインフラマソーム活性化の可能性
　　　D．抗炎症作用を有する薬剤
　C．線維化・細胞外基質・microRNA〈萩原晋二〉
　　　A．線維芽細胞転換と腎線維化
　　　B．microRNAと腎線維化
　D．ポドサイト障害〈牧野慎市　淺沼克彦〉
　　　A．インスリン抵抗性
　　　B．VEGF—A
　　　C．接着分子
　　　D．オートファジー
　　　E．酸化ストレス，小胞体ストレス
　　　F．エピジェネティック
　E．高血圧：糸球体高血圧と全身高血圧〈横田祐之介　児玉　豪　深水　圭〉
　　　A．全身高血圧の病態と関連する因子
　　　B．糸球体高血圧の病態と関連する因子
　F．脂質異常〈川浪大治〉
　　　A．糖尿病およびDKDにおける脂質代謝異常
　　　B．脂肪毒性とDKD
　　　C．DKDにおける脂質低下療法の意義
　G．高尿酸血症〈古波蔵健太郎〉
　　　A．高尿酸血症による腎障害
　　　B．糖尿病と高尿酸血症の関連
　　　C．糖尿病性腎症の病態における高尿酸血症の関連
　　　D．糖尿病性腎症の発症，進展の予測因子としての高尿酸血症の意義，観察研究
　　　E．糖尿病性腎臓病に対する尿酸降下薬による介入の意義
　H．肥満・サルコペニア・フレイルとCKDの関係〈北田宗弘　古家大祐〉
　　　A．肥満（高body mass index：BMI）とCKD
　　　B．メタボリックシンドロームとCKD
　　　C．肥満関連腎症（obesity—related glomerulopathy：ORG）
　　　D．肥満・メタボリックシンドロームと関連した腎障害（糸球体過剰濾過/糸球体高血圧）の機序
　　　E．CKDに対する減量の効果
　　　F．サルコペニア・フレイルとCKD
　　　G．CKDに対する運動療法の重要性
　　　H．サルコペニア・フレイルのリスクの高い高齢者に対する蛋白質制限
　I．加齢〈久米真司〉
　　　A．アルブミン尿期の進展における加齢の影響
　　　B．腎機能低下における加齢の影響
　　　C．高齢DKD患者の治療の問題点
　　　D．SGLT2阻害薬の可能性
　　　E．抗腎老化に対する基礎的知見―新たな治療標的の探索―
　J．腸内細菌〈菊地晃一　阿部高明〉
　　　A．DKDと腸内細菌叢
　　　B．腎不全と腸内細菌由来尿毒素
　　　C．腸内細菌由来尿毒素が生体に及ぼす悪影響
　　　D．腸内細菌叢を標的としたDKD治療の可能性
　　　E．DKDとフェニル硫酸

4．生活指導・薬物治療・透析療法とチーム医療
　A．生活指導：病期（eGFR，アルブミン尿）を考慮した管理選択
　　1．食事療法の留意点：蛋白質（リン），食塩，カリウムなど―CKD分類G1〜G3aとG3b〜G5，G5Dに大別した食事内容―〈鈴木芳樹〉
　　　A．CKD重症度分類による食事療法基準
　　　B．ステージG1〜G3aのCKDの食事療法
　　　C．ステージG3b〜G5のCKDの食事療法
　　　D．ステージG5DのCKDの食事療法
　　　E．糖尿病性腎症の病期分類と食事療法
　　　F．注目されている問題および今後の食事療法の展望
　　2．生活指導の留意点
　　　A．運動（運動リハビリテーションの意義），肥満・フレイル対策〈豊田雅夫〉
　　　B．禁煙，禁酒，睡眠，感染症〈谷本光生〉
　　　C．妊娠・出産時の留意点〈田中伸枝〉
　B．薬物治療：病期（eGFR，アルブミン尿）を考慮した治療選択
　　1．メガトライアルの全体像〈大島　恵　遠山直志　和田?志〉
　　　A．糖尿病性腎臓病の治療戦略
　　　B．新薬開発を促進する末期腎不全の代替エンドポイント
　　　C．糖尿病性腎臓病に期待される新規治療薬
　　2．血糖管理〈越田剛生　合田朋仁〉
　　　A．腎機能を考慮した治療薬の選択
　　　B．血糖降下薬の特徴
　　　C．DKDを念頭においた血糖管理と新しいエビデンスへの期待
　　　D．糖尿病性腎臓病の各ステージにおける血糖管理
　　3．血圧管理〈山本　遼　児玉　豪　深水　圭〉
　　　A．尿蛋白の観点から
　　　B．腎機能の観点から
　　　C．各降圧薬の使い方と使用上の注意点
　　4．脂質管理〈的場圭一郎　宇都宮一典〉
　　　A．スタチン系薬剤
　　　B．フィブラート系薬剤
　　5．尿酸管理〈美馬　晶〉
　　　A．高尿酸血症と糖尿病
　　　B．高尿酸血症によるDKDへの臨床的関与
　　　C．DKD発症，進展メカニズムにおける尿酸の関連
　　　D．アロプリノールによる腎障害進展抑制
　　　E．新規キサンチンオキシダーゼ阻害薬による腎障害進展抑制
　　　F．キサンチンオキシダーゼ阻害薬とSalvage経路
　　　G．腎保護目的での尿酸治療目標値
　　　H．DKD・CKDにおける尿酸降下薬の選択
　　6．リン・カルシウムの管理〈横山啓太郎〉
　　7．貧血管理〈安倍寛子　田中哲洋〉
　　　A．腎性貧血の病態
　　　B．腎性貧血の診断
　　　C．鉄欠乏の診断
　　　D．ESAによる腎性貧血の治療
　　　E．鉄補充
　　　F．ESA低反応性
　　　G．貧血治療の目標Hb値
　　　H．新たな腎性貧血治療薬―PHD阻害薬―
　　8．尿毒素管理〈富野康日己〉
　　　A．尿毒素（uremic toxin）とは？
　　　B．尿毒素としてのインドキシル硫酸と臓器障害
　　　C．尿毒素管理：尿毒症治療薬（経口吸着炭素製剤AST-120）
　C．透析療法継続のための留意点：DKDと非DKDの違い
　　1．血液透析〈坂井宣彦　和田?志〉
　　　A．導入基準
　　　B．導入後生存率
　　　C．血糖管理
　　　D．合併症管理
　　2．腹膜透析〈濱田千江子〉
　　　A．透析導入
　　　B．維持透析
　　　C．予後
　D．わが国における腎移植の現状―DKDを中心として―〈島本真実子〉
　　　A．日本における腎移植
　　　B．先行的腎移植とは？
　　　C．糖尿病患者の腎移植
　　　D．腎移植を受けた糖尿病性腎症患者の予後
　　　E．糖尿病性腎症の腎組織所見
　　　F．腎移植後糖尿病
　　　G．膵腎同時移植について
　E．集約的治療とチーム医療の重要性〈櫻井吾郎　徳丸季聡　遠山直志　和田?志〉
　　　A．集約的治療の治療目標と治療の流れ
　　　B．集約的治療の効果
　　　C．チーム医療の実際

索引

執筆者一覧

富野康日己　医療法人社団松和会理事長/順天堂大学名誉教授　監修
和田隆志　金沢大学大学院医薬保健学総合研究科腎臓内科学教授　編集
合田朋仁　順天堂大学医学部腎臓内科先任准教授　編集
村越真紀　順天堂大学医学部腎臓内科　
丸山高史　日本大学医学部内科学系腎臓高血圧内分泌内科学分野准教授　
阿部雅紀　日本大学医学部内科学系腎臓高血圧内分泌内科学分野主任教授　
山内真之　虎の門病院腎センター内科　
前田士郎　琉球大学大学院医学研究科先進ゲノム検査医学講座教授/琉球大学病院検査・輸血部　
高橋和男　藤田医科大学医学部解剖学II教授/腎臓内科学　
湯澤由紀夫　藤田医科大学医学部腎臓内科学教授　
古市賢吾　金沢医科大学医学部腎臓内科学特任教授　
清水美保　金沢大学大学院腎臓内科学/金沢大学保健管理センター助教　
遠山直志　金沢大学大学院腎臓内科学　
山岸昌一　昭和大学医学部内科学講座糖尿病・代謝・内分泌内科学部門教授　
宮本　聡　岡山大学病院新医療研究開発センター　
四方賢一　岡山大学病院新医療研究開発センター教授　
萩原晋二　順天堂大学医学部附属順天堂東京江東高齢者医療センター腎・高血圧内科准教授　
牧野慎市　千葉大学大学院医学研究院腎臓内科学　
淺沼克彦　千葉大学大学院医学研究院腎臓内科学教授　
横田祐之介　久留米大学医学部内科学講座腎臓内科部門　
児玉　豪　久留米大学医学部内科学講座腎臓内科部門　
深水　圭　久留米大学医学部内科学講座腎臓内科部門主任教授　
川浪大治　福岡大学医学部内分泌・糖尿病内科学講座教授　
古波蔵健太郎　琉球大学病院血液浄化療法部准教授　
北田宗弘　金沢医科大学糖尿病・内分泌内科学准教授　
古家大祐　金沢医科大学糖尿病・内分泌内科学教授　
久米真司　滋賀医科大学糖尿病内分泌・腎臓内科講師　
菊地晃一　東北大学大学院医学系研究科病態液性制御学　
阿部高明　東北大学大学院医学系研究科病態液性制御学教授　
鈴木芳樹　新潟大学保健管理センター教授　
豊田雅夫　東海大学医学部内科学系腎内分泌代謝内科学准教授　
谷本光生　医療法人社団生康会谷本医院院長　
田中伸枝　東京女子医科大学糖尿病センター内科・血液浄化療法科　
大島　恵　金沢大学大学院腎臓内科学　
越田剛生　順天堂大学医学部腎臓内科　
山本　遼　久留米大学医学部内科学講座腎臓内科部門　
的場圭一郎　東京慈恵会医科大学内科学講座糖尿病・代謝・内分泌内科講師　
宇都宮一典　東京慈恵会医科大学総合健診・予防医学センター　
美馬　晶　大阪医科大学腎臓内科教授（特別職務担当教員）　
横山啓太郎　東京慈恵会医科大学内科教授　
安倍寛子　東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科　
田中哲洋　東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科准教授　
坂井宣彦　金沢大学大学院腎臓内科学/金沢大学附属病院血液浄化療法部准教授　
濱田千江子　順天堂大学保健看護学部教授　
島本真実子　市立札幌病院腎臓内科部長　
櫻井吾郎　金沢大学附属病院リハビリテーション部　
徳丸季聡　金沢大学附属病院栄養管理部